تُظهر درجة حرارة الجسم أن تناول الطاقة يعوض عن الإنفاق على الطاقة في الفئران الذكور التي يسببها النظام الغذائي.

شكرا لك على زيارة nature.com. إصدار المتصفح الذي تستخدمه له دعم محدود CSS. للحصول على أفضل تجربة ، نوصي باستخدام متصفح محدث (أو تعطيل وضع التوافق في Internet Explorer). في غضون ذلك ، لضمان الدعم المستمر ، سنقدم الموقع بدون أنماط وجافا سكريبت.
يتم إجراء معظم الدراسات الأيضية في الفئران في درجة حرارة الغرفة ، على الرغم من ذلك في ظل هذه الظروف ، على عكس البشر ، تنفق الفئران الكثير من الطاقة التي تحافظ على درجة حرارة داخلية. هنا ، نحن نصف الوزن الطبيعي والسمنة الناتجة عن النظام الغذائي (DIO) في الفئران C57BL/6J تغذي تشاو تشاو أو نظام غذائي مرتفع بنسبة 45 ٪ ، على التوالي. تم وضع الفئران لمدة 33 يومًا في 22 و 25 و 27.5 و 30 درجة مئوية في نظام القياس الحراري غير المباشر. نوضح أن نفقات الطاقة تزيد خطيًا من 30 درجة مئوية إلى 22 درجة مئوية وتجاوز حوالي 30 ٪ عند 22 درجة مئوية في كلا النموذجين الماوس. في الفئران ذات الوزن الطبيعي ، واجهت تناول الطعام EE. على العكس ، لم تقلل الفئران DIO عن تناول الطعام عندما انخفض EE. وهكذا ، في نهاية الدراسة ، كان لدى الفئران عند 30 درجة مئوية وزن الجسم أعلى ، وكتلة الدهون والجليرول البلازما والدهون الثلاثية من الفئران عند 22 درجة مئوية. قد يكون الخلل في الفئران DIO بسبب زيادة اتباع نظام غذائي قائم على المتعة.
الماوس هو النموذج الحيواني الأكثر استخدامًا لدراسة علم وظائف الأعضاء البشرية والفيزيولوجيا المرضية ، وغالبًا ما يكون الحيوان الافتراضي المستخدم في المراحل المبكرة من اكتشاف الدواء وتطوره. ومع ذلك ، تختلف الفئران عن البشر في العديد من الطرق الفسيولوجية المهمة ، وبينما يمكن استخدام التحجيم الملتوي إلى حد ما للترجمة إلى البشر ، فإن الاختلافات الضخمة بين الفئران والبشر تكمن في التنظيم الحراري وتوازن الطاقة. This demonstrates a fundamental inconsistency. The average body mass of adult mice is at least a thousand times less than that of adults (50 g vs. 50 kg), and the surface area to mass ratio differs by about 400 times due to the non-linear geometric transformation described by Mee . Equation 2. As a result, mice lose significantly more heat relative to their volume, so they are more sensitive to temperature, more prone to hypothermia, and have an average basal metabolic rate ten times higher than that of humans. في درجة حرارة الغرفة القياسية (حوالي 22 درجة مئوية) ، يجب أن تزيد الفئران من إجمالي نفقات الطاقة (EE) بحوالي 30 ٪ للحفاظ على درجة حرارة الجسم الأساسية. في درجات الحرارة المنخفضة ، يزيد EE أكثر من حوالي 50 ٪ و 100 ٪ عند 15 و 7 درجة مئوية مقارنة بـ EE عند 22 درجة مئوية. Thus, standard housing conditions induce a cold stress response, which could compromise the transferability of mouse results to humans, as humans living in modern societies spend most of their time in thermoneutral conditions (because our lower area ratio surfaces to volume makes us less sensitive to درجة الحرارة ، حيث ننشئ منطقة حرارية (TNZ) حولنا. في الواقع من 2 إلى 4 درجة مئوية في الواقع ، حصل هذا الجانب المهم على اهتمام كبير في السنوات الأخيرة 4 ، 7،8،9،10،11،12 ، وقد اقترح أن بعض "اختلافات الأنواع" يمكن تخفيفها عن طريق زيادة القشرة درجة الحرارة 9. ومع ذلك ، لا يوجد إجماع على نطاق درجة الحرارة الذي يشكل حرارة في الفئران. Thus, whether the lower critical temperature in the thermoneutral range in single-knee mice is closer to 25°C or closer to 30°C4, 7, 8, 10, 12 remains controversial. EE and other metabolic parameters have been limited to hours to days, so the extent to which prolonged exposure to different temperatures can affect metabolic parameters such as body weight is unclear. الاستهلاك ، واستخدام الركيزة ، وتحمل الجلوكوز ، وتركيزات الدهون في البلازما والجلوكوز والهرمونات التي تنظم الشهية. In addition, further research is needed to ascertain to what extent diet may influence these parameters (DIO mice on a high-fat diet may be more oriented towards a pleasure-based (hedonic) diet). To provide more information on this topic, we examined the effect of rearing temperature on the aforementioned metabolic parameters in normal-weight adult male mice and diet-induced obese (DIO) male mice on a 45% high-fat diet. تم الاحتفاظ بالفئران في 22 ، 25 ، 27.5 ، أو 30 درجة مئوية لمدة ثلاثة أسابيع على الأقل. لم تتم دراسة درجات الحرارة التي تقل عن 22 درجة مئوية لأن الإسكان الحيواني القياسي نادراً ما يكون أقل من درجة حرارة الغرفة. لقد وجدنا أن الفئران DIO ذات الوزن الطبيعي ودائرة واحدة استجابت بشكل مشابه للتغيرات في درجة حرارة العلبة من حيث EE وبغض النظر عن حالة العلبة (مع أو بدون مادة المأوى/التعشيش). ومع ذلك ، في حين أن الفئران ذات الوزن الطبيعي عدلت كمية الطعام الخاصة بها وفقًا لـ EE ، إلا أن تناول الطعام في الفئران DIO كان مستقلًا إلى حد كبير عن EE ، مما أدى إلى زيادة وزن الفئران. وفقًا لبيانات وزن الجسم ، أظهرت تركيزات البلازما للدهون وأجسام الكيتون أن الفئران DIO عند 30 درجة مئوية كان لها توازن طاقة أكثر إيجابية من الفئران عند 22 درجة مئوية. تتطلب الأسباب الأساسية للاختلافات في توازن تناول الطاقة و EE بين الوزن الطبيعي والفئران DIO مزيدًا من الدراسة ، ولكن قد تكون مرتبطة بالتغيرات الفيزيولوجية المرضية في الفئران DIO وتأثير اتباع نظام غذائي قائم على المتعة نتيجة لنظام غذائي يعانون من السمنة المفرطة.
زادت EE خطيًا من 30 إلى 22 درجة مئوية وكان أعلى بنسبة 30 ٪ عند 22 درجة مئوية مقارنة بـ 30 درجة مئوية (الشكل 1A ، B). كان سعر صرف الجهاز التنفسي (RER) مستقلًا عن درجة الحرارة (الشكل 1C ، D). كان تناول الطعام متسقًا مع ديناميات EE وزيادة مع انخفاض درجة الحرارة (أيضًا حوالي 30 ٪ عند 22 درجة مئوية مقارنة بـ 30 درجة مئوية (الشكل 1E ، F). لا يعتمد حجم الماء ومستوى النشاط على درجة الحرارة (الشكل. 1G).
تم إيواء الفئران الذكور (C57BL/6J ، 20 أسبوعًا من الإسكان الفردي ، ن = 7) في أقفاص التمثيل الغذائي في 22 درجة مئوية لمدة أسبوع واحد قبل بدء الدراسة. بعد يومين من جمع بيانات الخلفية ، تم رفع درجة الحرارة بزيادات 2 درجة مئوية في الساعة 06:00 ساعة في اليوم (بداية مرحلة الضوء). يتم تقديم البيانات على أنها خطأ قياسي للمتوسط ​​، ويتم تمثيل المرحلة المظلمة (18: 00-06: 00 ساعة) بواسطة مربع رمادي. a Energy expenditure (kcal/h), b Total energy expenditure at various temperatures (kcal/24 h), c Respiratory exchange rate (VCO2/VO2: 0.7–1.0), d Mean RER in light and dark (VCO2 /VO2) phase (يتم تعريف قيمة الصفر على أنها 0.7). e cumulative food intake (g), f 24h total food intake, g 24h total water intake (ml), h 24h total water intake, i cumulative activity level (m) and j total activity level (m/24h) . ). تم الاحتفاظ الفئران في درجة الحرارة المشار إليها لمدة 48 ساعة. البيانات المعروضة لمدة 24 و 26 و 28 و 30 درجة مئوية تشير إلى آخر 24 ساعة من كل دورة. ظلت الفئران تتغذى طوال الدراسة. تم اختبار الأهمية الإحصائية من خلال قياسات متكررة من ANOVA في اتجاه واحد تليها اختبار المقارنة المتعددة Tukey. تشير العلامات النجمية إلى أهمية القيمة الأولية من 22 درجة مئوية ، يشير التظليل إلى أهمية بين المجموعات الأخرى كما هو موضح. *p <0.05 ، ** p <0.01 ، ** p <0.001 ، **** p <0.0001. *p <0.05 ، ** p <0.01 ، ** p <0.001 ، **** p <0.0001. *p <0،05 ، ** p <0،01 ، ** p <0،001 ، **** p <0،0001. *p <0.05 ، ** p <0.01 ، ** p <0.001 ، **** p <0.0001. *P <0.05 ， ** P <0.01 ， ** P <0.001 ， **** P <0.0001。 *P <0.05 ， ** P <0.01 ， ** P <0.001 ， **** P <0.0001。 *p <0،05 ، ** p <0،01 ، ** p <0،001 ، **** p <0،0001. *p <0.05 ، ** p <0.01 ، ** p <0.001 ، **** p <0.0001.تم حساب متوسط ​​القيم للفترة التجريبية بأكملها (0-192 ساعة). ن = 7.
كما في حالة الفئران ذات الوزن الطبيعي ، زادت EE خطيًا مع انخفاض درجة الحرارة ، وفي هذه الحالة ، كان EE أيضًا أعلى بنسبة 30 ٪ عند 22 درجة مئوية مقارنة بـ 30 درجة مئوية (الشكل 2A ، B). لم يتغير RER في درجات حرارة مختلفة (الشكل 2C ، D). على عكس الفئران ذات الوزن الطبيعي ، لم يكن تناول الطعام متسقًا مع EE كدالة لدرجة حرارة الغرفة. كان تناول الطعام ، وتناول الماء ، ومستوى النشاط مستقلاً عن درجة الحرارة (الأشكال 2E - J).
الذكور (C57BL/6J ، 20 أسبوعًا) كانت الفئران DIO موجودة بشكل فردي في أقفاص التمثيل الغذائي في 22 درجة مئوية لمدة أسبوع واحد قبل بدء الدراسة. يمكن أن تستخدم الفئران 45 ٪ HFD ad libitum. بعد التأقلم لمدة يومين ، تم جمع بيانات خط الأساس. بعد ذلك ، تم رفع درجة الحرارة بزيادات قدرها 2 درجة مئوية كل يوم في الساعة 06:00 (بداية مرحلة الضوء). يتم تقديم البيانات على أنها خطأ قياسي للمتوسط ​​، ويتم تمثيل المرحلة المظلمة (18: 00-06: 00 ساعة) بواسطة مربع رمادي. نفقات الطاقة (KCAL/H) ، B إجمالي نفقات الطاقة في درجات حرارة مختلفة (KCAL/24 ساعة) ، C. (يتم تعريف قيمة الصفر على أنها 0.7). E كمية الغذاء التراكمي (G) ، F 24H إجمالي تناول الطعام ، G 24 ساعة إجمالي الماء (ML) ، H 24 ساعة إجمالي الماء ، مستوى النشاط التراكمي (M) ومستوى النشاط الكلي J (M/24H). ). تم الاحتفاظ الفئران في درجة الحرارة المشار إليها لمدة 48 ساعة. البيانات المعروضة لمدة 24 و 26 و 28 و 30 درجة مئوية تشير إلى آخر 24 ساعة من كل دورة. تم الحفاظ على الفئران في 45 ٪ HFD حتى نهاية الدراسة. تم اختبار الأهمية الإحصائية من خلال قياسات متكررة من ANOVA في اتجاه واحد تليها اختبار المقارنة المتعددة Tukey. تشير العلامات النجمية إلى أهمية القيمة الأولية من 22 درجة مئوية ، يشير التظليل إلى أهمية بين المجموعات الأخرى كما هو موضح. *p <0.05 ، *** p <0.001 ، **** p <0.0001. *p <0.05 ، *** p <0.001 ، **** p <0.0001. *р <0،05 ، *** р <0،001 ، **** р <0،0001. *p <0.05 ، *** p <0.001 ، **** p <0.0001. *P <0.05 ， *** P <0.001 ， **** P <0.0001。 *P <0.05 ， *** P <0.001 ， **** P <0.0001。 *р <0،05 ، *** р <0،001 ، **** р <0،0001. *p <0.05 ، *** p <0.001 ، **** p <0.0001.تم حساب متوسط ​​القيم للفترة التجريبية بأكملها (0-192 ساعة). ن = 7.
في سلسلة أخرى من التجارب ، درسنا تأثير درجة الحرارة المحيطة على نفس المعلمات ، ولكن هذه المرة بين مجموعات الفئران التي تم الاحتفاظ بها باستمرار في درجة حرارة معينة. تم تقسيم الفئران إلى أربع مجموعات لتقليل التغيرات الإحصائية في المتوسط ​​والانحراف المعياري لوزن الجسم والدهون ووزن الجسم الطبيعي (الشكل 3A - C). بعد 7 أيام من التأقلم ، تم تسجيل 4.5 أيام من EE. يتأثر EE بشكل كبير بدرجة الحرارة المحيطة خلال ساعات النهار وفي الليل (الشكل 3D) ، ويزيد خطيًا مع انخفاض درجة الحرارة من 27.5 درجة مئوية إلى 22 درجة مئوية (الشكل 3E). بالمقارنة مع المجموعات الأخرى ، تم تقليل RER من مجموعة 25 درجة مئوية إلى حد ما ، ولم تكن هناك اختلافات بين المجموعات المتبقية (الشكل 3F ، G). تناول الطعام بالتوازي مع نمط EE A زاد بنسبة 30 ٪ تقريبًا عند 22 درجة مئوية مقارنة بـ 30 درجة مئوية (الشكل 3H ، I). لم يختلف استهلاك المياه ومستويات النشاط اختلافًا كبيرًا بين المجموعات (الشكل 3J ، K). لم يؤدي التعرض لدرجات حرارة مختلفة لمدة تصل إلى 33 يومًا إلى اختلافات في وزن الجسم ، والكتلة الخالية من الدهون ، وكتلة الدهون بين المجموعات (الشكل 3N-S) ، ولكنها أدت إلى انخفاض في كتلة الجسم النحيل بنسبة 15 ٪ تقريبًا مقارنة بـ الدرجات المبلغ عنها ذاتيا (الشكل 3N-S). 3 ب ، ص ، ج)) وزادت كتلة الدهون بأكثر من مرتين (من ~ 1 غرام إلى 2-3 جم ، الشكل 3C ، T ، ج). لسوء الحظ ، فإن خزانة 30 درجة مئوية لديها أخطاء في المعايرة ولا يمكنها توفير بيانات دقيقة EE و RER.
- وزن الجسم (أ) والكتلة الهزيلة (ب) وكتلة الدهون (ج) بعد 8 أيام (يوم واحد قبل النقل إلى نظام Sable). D استهلاك الطاقة (KCAL/H). E متوسط ​​استهلاك الطاقة (0-108 ساعة) في درجات حرارة مختلفة (KCAL/24 ساعة). نسبة تبادل الجهاز التنفسي (RER) (VCO2/VO2). G يعني RER (VCO2/VO2). ح إجمالي تناول الطعام (ز). أعني تناول الطعام (ز/24 ساعة). J إجمالي استهلاك المياه (ML). K متوسط ​​استهلاك المياه (مل/24 ساعة). L مستوى النشاط التراكمي (م). متوسط ​​مستوى النشاط (م/24 ساعة). N وزن الجسم في اليوم الثامن عشر ، O تغيير في وزن الجسم (من -8 إلى 18 اليوم) ، وكتلة P Lean في اليوم الثامن عشر ، وتغير Q في الكتلة الهزيلة (من -8 إلى 18 يوم) ، R الدهون في اليوم 18 والتغيير في كتلة الدهون (من -8 إلى 18 يومًا). تم اختبار الأهمية الإحصائية للتدابير المتكررة بواسطة Oneway-Anova تليها اختبار المقارنة المتعددة Tukey. *p <0.05 ، ** p <0.01 ، *** p <0.001 ، **** p <0.0001. *p <0.05 ، ** p <0.01 ، *** p <0.001 ، **** p <0.0001. *p <0،05 ، ** p <0،01 ، *** p <0،001 ، **** p <0،0001. *p <0.05 ، ** p <0.01 ، *** p <0.001 ، **** p <0.0001. *P <0.05 ， ** P <0.01 ， *** P <0.001 ， **** P <0.0001。 *P <0.05 ， ** P <0.01 ， *** P <0.001 ， **** P <0.0001。 *p <0،05 ، ** p <0،01 ، *** p <0،001 ، **** p <0،0001. *p <0.05 ، ** p <0.01 ، *** p <0.001 ، **** p <0.0001.يتم تقديم البيانات على أنها متوسط ​​+ خطأ قياسي للمتوسط ​​، يتم تمثيل المرحلة المظلمة (18: 00-06: 00 ساعة) بواسطة صناديق رمادية. تمثل النقاط على الرسوم البيانية الفئران الفردية. تم حساب متوسط ​​القيم للفترة التجريبية بأكملها (0-108 ساعة). ن = 7.
تمت مطابقة الفئران في وزن الجسم ، والكتلة الخالية من الدهون ، وكتلة الدهون في الأساس (الأشكال 4A - C) وتم الحفاظ عليها في 22 و 25 و 27.5 و 30 درجة مئوية كما في الدراسات ذات الفئران الطبيعية. . عند مقارنة مجموعات الفئران ، أظهرت العلاقة بين EE ودرجة الحرارة علاقة خطية مماثلة مع درجة الحرارة مع مرور الوقت في نفس الفئران. وهكذا ، فإن الفئران المحفوظة عند 22 درجة مئوية تستهلك حوالي 30 ٪ طاقة أكثر من الفئران المحفوظة عند 30 درجة مئوية (الشكل 4D ، E). عند دراسة التأثيرات في الحيوانات ، لم تؤثر درجة الحرارة دائمًا على RER (الشكل 4F ، G). لم يتأثر تناول الطعام ، وتناول الماء ، والنشاط بشكل كبير بدرجة الحرارة (الأشكال 4H - M). بعد 33 يومًا من التربية ، كان لدى الفئران عند 30 درجة مئوية وزن الجسم أعلى بكثير من الفئران عند 22 درجة مئوية (الشكل 4N). بالمقارنة مع نقاط خط الأساس الخاصة بكل منها ، كانت الفئران التي تربى عند 30 درجة مئوية أعلى بكثير من أوزان الجسم من الفئران التي تربى عند 22 درجة مئوية (متوسط ​​خطأ قياسي للمتوسط: الشكل 4O). كان زيادة الوزن أعلى نسبيًا بسبب زيادة في كتلة الدهون (الشكل 4P ، ف) بدلاً من زيادة في الكتلة النحيفة (الشكل 4R ، S). تمشيا مع انخفاض قيمة EE عند 30 درجة مئوية ، تم تخفيض التعبير عن العديد من جينات BAT التي تزيد من وظيفة BAT/النشاط عند 30 درجة مئوية مقارنة مع 22 درجة مئوية: ADRA1A ، ADRB3 ، و PRDM16. لم تتأثر الجينات الرئيسية الأخرى التي تزيد أيضًا من وظيفة الخفافيش/النشاط: SEMA3A (تنظيم نمو Neurite) ، TFAM (التكوين الحيوي للميتوكوندريا) ، ADRB1 ، ADRA2A ، PCK1 (تكوين الجلوكون) و CPT1A. والمثير للدهشة أن UCP1 و VEGF-A ، المرتبطين بزيادة النشاط الحراري ، لم ينخفض ​​في المجموعة 30 درجة مئوية. في الواقع ، كانت مستويات UCP1 في ثلاثة فئران أعلى مما كانت عليه في المجموعة 22 درجة مئوية ، وكانت VEGF-A و ADRB2 مرتفعة بشكل كبير. بالمقارنة مع المجموعة 22 درجة مئوية ، أظهرت الفئران المحفوظة عند 25 درجة مئوية و 27.5 درجة مئوية أي تغيير (الشكل التكميلي 1).
- وزن الجسم (أ) والكتلة الهزيلة (ب) وكتلة الدهون (ج) بعد 9 أيام (يوم واحد قبل النقل إلى نظام Sable). D استهلاك الطاقة (EE ، KCAL/H). E متوسط ​​استهلاك الطاقة (0-96 ساعة) في درجات حرارة مختلفة (KCAL/24 ساعة). نسبة تبادل الجهاز التنفسي (RER ، VCO2/VO2). G يعني RER (VCO2/VO2). ح إجمالي تناول الطعام (ز). أعني تناول الطعام (ز/24 ساعة). J إجمالي استهلاك المياه (ML). K متوسط ​​استهلاك المياه (مل/24 ساعة). L مستوى النشاط التراكمي (م). متوسط ​​مستوى النشاط (م/24 ساعة). وزن الجسم في اليوم 23 (ز) ، O تغيير في وزن الجسم ، الكتلة الدهنية ، Q تغيير في الكتلة الهزيلة (ز) في اليوم 23 مقارنة باليوم التاسع ، التغيير في كتلة الدهون (ز) في 23 يومًا ، والدهون قداس (ز) مقارنة باليوم 8 ، اليوم 23 مقارنة باليوم الثامن. تم اختبار الأهمية الإحصائية للتدابير المتكررة بواسطة Oneway-Anova تليها اختبار المقارنة المتعددة Tukey. *p <0.05 ، *** p <0.001 ، **** p <0.0001. *p <0.05 ، *** p <0.001 ، **** p <0.0001. *р <0،05 ، *** р <0،001 ، **** р <0،0001. *p <0.05 ، *** p <0.001 ، **** p <0.0001. *P <0.05 ， *** P <0.001 ， **** P <0.0001。 *P <0.05 ， *** P <0.001 ， **** P <0.0001。 *р <0،05 ، *** р <0،001 ، **** р <0،0001. *p <0.05 ، *** p <0.001 ، **** p <0.0001.يتم تقديم البيانات على أنها متوسط ​​+ خطأ قياسي للمتوسط ​​، يتم تمثيل المرحلة المظلمة (18: 00-06: 00 ساعة) بواسطة صناديق رمادية. تمثل النقاط على الرسوم البيانية الفئران الفردية. تم حساب القيم المتوسطة خلال الفترة التجريبية بأكملها (0-96 ساعة). ن = 7.
مثل البشر ، غالبًا ما تخلق الفئران من بيئون دقيقة لتقليل فقدان الحرارة إلى البيئة. لتحديد أهمية هذه البيئة لـ EE ، قمنا بتقييم EE في 22 و 25 و 27.5 و 30 درجة مئوية ، مع أو بدون حراس جلدي ومواد تعشيش. عند 22 درجة مئوية ، فإن إضافة الجلود القياسية يقلل من EE بحوالي 4 ٪. زادت الإضافة اللاحقة لمواد التعشيش EE بنسبة 3-4 ٪ (الشكل 5A ، B). No significant changes in RER, food intake, water intake, or activity levels were observed with the addition of houses or skins + bedding (Figure 5i–p). كما أدت إضافة الجلد والمواد التعشيش أيضًا إلى تقليل EE بشكل كبير عند 25 و 30 درجة مئوية ، لكن الاستجابات كانت أصغر من الناحية الكمية. في 27.5 درجة مئوية لم يلاحظ أي فرق. Notably, in these experiments, EE decreased with increasing temperature, in this case about 57% lower than EE at 30°C compared to 22°C (Fig. 5c–h). The same analysis was performed only for the light phase, where the EE was closer to the basal metabolic rate, since in this case the mice mostly rested in the skin, resulting in comparable effect sizes at different temperatures (Supplementary Fig. 2a–h) .
بيانات الفئران من مواد المأوى ومواد التعشيش (الأزرق الداكن) ، والمنزل ولكن لا توجد مواد تعشيش (زرقاء فاتحة) ، ومواد المنزل والعش (البرتقالي). استهلاك الطاقة (EE ، KCAL/H) للغرف A و C و E و G في 22 و 25 و 27.5 و 30 درجة مئوية و B و D و F و H يعني EE (KCAL/H). بيانات IP للفئران الموجودة عند 22 درجة مئوية: معدل الجهاز التنفسي (RER ، VCO2/VO2) ، J Mean RER (VCO2/VO2) ، K Cumulative Food (G) ، LEGUS FOOD CHAKE (G/24 H) ، M إجمالي تناول المياه (ML) ، N متوسط ​​تناول المياه AUC (ML/24H) ، O النشاط الكلي (M) ، متوسط ​​مستوى النشاط (M/24H). يتم تقديم البيانات على أنها متوسط ​​+ خطأ قياسي للمتوسط ​​، يتم تمثيل المرحلة المظلمة (18: 00-06: 00 ساعة) بواسطة صناديق رمادية. تمثل النقاط على الرسوم البيانية الفئران الفردية. تم اختبار الأهمية الإحصائية للتدابير المتكررة بواسطة Oneway-Anova تليها اختبار المقارنة المتعددة Tukey. *p <0.05 ، ** p <0.01. *p <0.05 ، ** p <0.01. *р <0،05 ، ** р <0،01. *p <0.05 ، ** p <0.01. *p <0.05 ， ** p <0.01。 *p <0.05 ， ** p <0.01。 *р <0،05 ، ** р <0،01. *p <0.05 ، ** p <0.01.تم حساب متوسط ​​القيم خلال الفترة التجريبية بأكملها (0-72 ساعة). ن = 7.
في الفئران ذات الوزن الطبيعي (2-3 ساعات من الصيام) ، لم يؤدي التربية في درجات حرارة مختلفة إلى اختلافات كبيرة في تركيزات البلازما من TG ، 3-HB ، الكوليسترول ، ALT ، و AST ، ولكن HDL كدالة لدرجة الحرارة. الشكل 6 أ). لم تختلف تركيزات البلازما الصيام من الليبتين ، والأنسولين ، والببتيد C ، والجلوكاجون أيضًا بين المجموعات (الأشكال 6G-J). في يوم اختبار تحمل الجلوكوز (بعد 31 يومًا في درجات حرارة مختلفة) ، كان مستوى الجلوكوز في الدم الأساسي (5-6 ساعات من الصيام) حوالي 6.5 مم ، مع عدم وجود فرق بين المجموعات. كانت إدارة الجلوكوز عن طريق الفم زيادة تركيزات الجلوكوز في الدم بشكل كبير في جميع المجموعات ، ولكن كل من تركيز الذروة والمساحة الإضافية تحت المنحنيات (IAUCs) (15-120 دقيقة) كانت أقل في مجموعة الفئران الموجودة عند 30 درجة مئوية (نقاط زمنية فردية: P <0.05 - P <0.0001 ، الشكل 6K ، L) مقارنة بالفئران الموجودة في 22 و 25 و 27.5 درجة مئوية (والتي لم تختلف بين بعضها البعض). كانت إدارة الجلوكوز عن طريق الفم زيادة تركيزات الجلوكوز في الدم بشكل كبير في جميع المجموعات ، ولكن كل من تركيز الذروة والمساحة الإضافية تحت المنحنيات (IAUCs) (15-120 دقيقة) كانت أقل في مجموعة الفئران الموجودة عند 30 درجة مئوية (نقاط زمنية فردية: P <0.05 - P <0.0001 ، الشكل 6K ، L) مقارنة بالفئران الموجودة في 22 و 25 و 27.5 درجة مئوية (والتي لم تختلف بين بعضها البعض). пероралное введение гюкозы значително повышало концеمس ، гооиииии & в в к к в в вс г ноии в пиии в пииииии кцнцеمس ، так и и пощадь приращеمس под кривыи (iauc) (15–120 мин) (оелелные временные точки: p <0،05 - p <0،0001 ، рис. 6K ، l) рзичались меж собой). كانت الإدارة الفموية للجلوكوز زيادة كبيرة في تركيز الجلوكوز في جميع المجموعات ، ولكن كل من تركيز الذروة والمساحة الإضافية تحت المنحنيات (IAUC) (15-120 دقيقة) كانت أقل في مجموعة الفئران 30 درجة مئوية (نقاط زمنية منفصلة: P <0.05 - P <0.0001 ، الشكل 6K ، L) مقارنة بالفئران المحفوظة عند 22 و 25 و 27.5 درجة مئوية (والتي لم تختلف عن بعضها البعض).口服葡萄糖的给药显着增加了所有组的血糖浓度 ， 但在 30 درجة مئوية 饲养的小鼠组中 峰值浓度和曲线下增加面积 峰值浓度和曲线下增加面积 (IAUC) (15-120 分钟) 均较低 （各个时间点： P <0.05 - P <0.0001 ， 图 6K ， L） 与饲养在 22、25 和 27.5 ° C 的小鼠 （彼此之间没有差异） 相比。口服 葡萄糖 的 给 药 显着 所有组 的 的 血糖 在 在 在 在 在 30 ° c 饲养 饲养 ， 浓度 和 曲线 增加 面积 面积 (IAUC) (15-120 分钟) 均 较 各 个 个 面积 面积 面积： ： p <0.05 - P < 0.0001，图6k，l）与饲养在22、25和27.5°C 的小鼠（彼此之间没有差异）相比。: P <0،05 - P <0،0001 ، рис. : P <0.05 - P <0.0001 ، الشكل.6L ، L) مقارنة مع الفئران المحفوظة في 22 و 25 و 27.5 درجة مئوية (لا يوجد فرق عن بعضها البعض).
وتظهر تركيزات البلازما من TG ، 3-HB ، الكوليسترول ، HDL ، ALT ، AST ، FFA ، الجلسرين ، اللبتين ، الأنسولين ، C-peptide ، والجلوكاجون في الفئران DIO الذكور البالغة بعد 33 يومًا من التغذية في درجة الحرارة المحددة . لم يتم تغذية الفئران قبل 2-3 ساعات من أخذ عينات الدم. كان الاستثناء اختبار تحمل الجلوكوز عن طريق الفم ، والذي تم إجراؤه قبل يومين من نهاية الدراسة على الفئران الصيام لمدة 5-6 ساعات ويحتفظ بها في درجة الحرارة المناسبة لمدة 31 يومًا. تم تحدي الفئران مع وزن الجسم 2 جم/كجم. يتم التعبير عن المنطقة الواقعة تحت بيانات المنحنى (L) كبيانات تدريجية (IAUC). يتم تقديم البيانات على أنها ± SEM. تمثل النقاط عينات فردية. *p <0.05 ، ** p <0.01 ، ** p <0.001 ، **** p <0.0001 ، n = 7. *p <0.05 ، ** p <0.01 ، ** p <0.001 ، **** p <0.0001 ، n = 7. *p <0،05 ، ** p <0،01 ، ** p <0،001 ، **** p <0،0001 ، n = 7. *p <0.05 ، ** p <0.01 ، ** p <0.001 ، **** p <0.0001 ، n = 7. *p <0.05 ， ** p <0.01 ， ** p <0.001 ， **** p <0.0001 ， n = 7。 *p <0.05 ， ** p <0.01 ， ** p <0.001 ， **** p <0.0001 ， n = 7。 *p <0،05 ، ** p <0،01 ، ** p <0،001 ، **** p <0،0001 ، n = 7. *p <0.05 ، ** p <0.01 ، ** p <0.001 ، **** p <0.0001 ، n = 7.
في الفئران DIO (الصيام أيضًا لمدة 2-3 ساعات) ، لم تختلف تركيزات الكوليسترول في البلازما ، HDL ، ALT ، AST ، و FFA بين المجموعات. تم رفع كل من TG و Glycerol بشكل كبير في المجموعة 30 درجة مئوية مقارنة مع المجموعة 22 درجة مئوية (الأشكال 7A - H). In contrast, 3-GB was about 25% lower at 30°C compared to 22°C (Figure 7b). Thus, although mice maintained at 22°C had an overall positive energy balance, as suggested by weight gain, differences in plasma concentrations of TG, glycerol, and 3-HB suggest that mice at 22°C when sampling was less than at 22° جيم درجة مئوية. كانت الفئران التي تربى عند 30 درجة مئوية في حالة سلبية أكثر نشاطًا نسبيًا. Consistent with this, liver concentrations of extractable glycerol and TG, but not glycogen and cholesterol, were higher in the 30 °C group (Supplementary Fig. 3a-d). To investigate whether the temperature-dependent differences in lipolysis (as measured by plasma TG and glycerol) are the result of internal changes in epididymal or inguinal fat, we extracted adipose tissue from these stores at the end of the study and quantified free fatty acid ex الجسم الحي. وإطلاق الجلسرين. In all experimental groups, adipose tissue samples from epididymal and inguinal depots showed at least a two-fold increase in glycerol and FFA production in response to isoproterenol stimulation (Supplementary Fig. 4a–d). ومع ذلك ، لم يتم العثور على أي تأثير لدرجة حرارة الصدفة على تحلل الدهون المحفزة القاعدي أو المحفزة. Consistent with higher body weight and fat mass, plasma leptin levels were significantly higher in the 30°C group than in the 22°C group (Figure 7i). على العكس من ذلك ، لم تختلف مستويات البلازما من الأنسولين والببتيد C بين مجموعات درجة الحرارة (الشكل 7K ، K) ، ولكن أظهر الجلوكاجون في البلازما اعتمادًا على درجة الحرارة ، ولكن في هذه الحالة كان ما يقرب من 22 درجة مئوية في المجموعة المعاكسة مرتين. إلى 30 درجة مئوية. من. Group C (Fig. 7l). لم يختلف FGF21 بين مجموعات درجة الحرارة المختلفة (الشكل 7M). في يوم OGTT ، كان الجلوكوز في الدم الأساسي حوالي 10 مم ولم يختلف بين الفئران الموجودة في درجات حرارة مختلفة (الشكل 7N). زيادة إعطاء الفم للجلوكوز من مستويات الجلوكوز في الدم وبلغت ذروتها في جميع المجموعات بتركيز حوالي 18 ملم 15 دقيقة بعد الجرعات. لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في IAUC (15-120 دقيقة) والتركيزات في نقاط زمنية مختلفة بعد الجرعة (15 ، 30 ، 60 ، 90 و 120 دقيقة) (الشكل 7N ، O).
تم عرض تركيزات البلازما من TG ، 3-HB ، الكوليسترول ، HDL ، ALT ، AST ، FFA ، الجلسرين ، اللبتين ، الأنسولين ، C-الببتيد ، الجلوكاجون ، و FGF21 في الفئران DIO الذكور البالغة (AO) بعد 33 يومًا من التغذية. درجة حرارة محددة. لم يتم تغذية الفئران قبل 2-3 ساعات من أخذ عينات الدم. كان اختبار تحمل الجلوكوز عن طريق الفم استثناءً حيث تم إجراؤه بجرعة 2 جم/كيلوغرام من وزن الجسم قبل يومين من نهاية الدراسة في الفئران التي صمت لمدة 5-6 ساعات وتم الاحتفاظ بها عند درجة الحرارة المناسبة لمدة 31 يومًا. تظهر المنطقة الواقعة تحت بيانات المنحنى (O) كبيانات تدريجية (IAUC). يتم تقديم البيانات على أنها ± SEM. تمثل النقاط عينات فردية. *p <0.05 ، ** p <0.01 ، ** p <0.001 ، **** p <0.0001 ، n = 7. *p <0.05 ، ** p <0.01 ، ** p <0.001 ، **** p <0.0001 ، n = 7. *p <0،05 ، ** p <0،01 ، ** p <0،001 ، **** p <0،0001 ، n = 7. *p <0.05 ، ** p <0.01 ، ** p <0.001 ، **** p <0.0001 ، n = 7. *p <0.05 ， ** p <0.01 ， ** p <0.001 ， **** p <0.0001 ， n = 7。 *p <0.05 ， ** p <0.01 ， ** p <0.001 ， **** p <0.0001 ， n = 7。 *p <0،05 ، ** p <0،01 ، ** p <0،001 ، **** p <0،0001 ، n = 7. *p <0.05 ، ** p <0.01 ، ** p <0.001 ، **** p <0.0001 ، n = 7.
The transferability of rodent data to humans is a complex issue that plays a central role in interpreting the importance of observations in the context of physiological and pharmacological research. لأسباب اقتصادية وتسهيل البحث ، غالبًا ما يتم الاحتفاظ بالفئران في درجة حرارة الغرفة تحت منطقةها الحرارية ، مما يؤدي إلى تنشيط مختلف الأنظمة الفسيولوجية التعويضية التي تزيد من معدل التمثيل الغذائي وتضعف الترجمة 9. وبالتالي ، فإن تعرض الفئران للبرد قد يجعل الفئران مقاومة للسمنة الناجمة عن النظام الغذائي وقد يمنع ارتفاع السكر في الدم في الفئران المعالجة بالستربتوزوتوسين بسبب زيادة نقل الجلوكوز غير المعتمد على الأنسولين. ومع ذلك ، ليس من الواضح إلى أي مدى يعرض التعرض لفترة طويلة لمختلف درجات الحرارة ذات الصلة (من غرفة إلى حرارية) على توازن الطاقة المختلفة للفئران ذات الوزن الطبيعي (على الطعام) والفئران DIO (على HFD) والمعلمات الأيضية ، وكذلك المدى التي تمكنوا من موازنة زيادة في EE مع زيادة في تناول الطعام. تهدف الدراسة المقدمة في هذه المقالة إلى جلب بعض الوضوح لهذا الموضوع.
نظهر أنه في الوزن الطبيعي الفئران البالغة والفئران DIO الذكور ، يرتبط EE عكسيا بدرجة حرارة الغرفة بين 22 و 30 درجة مئوية. وهكذا ، كان EE عند 22 درجة مئوية أعلى بنسبة 30 ٪ عن 30 درجة مئوية. في كلا النموذجين الماوس. ومع ذلك ، فإن الفرق المهم بين الفئران ذات الوزن الطبيعي والفئران DIO هو أنه على الرغم من أن الفئران الطبيعية تتطابق مع EE في درجات حرارة منخفضة عن طريق ضبط تناول الطعام وفقًا لذلك ، فإن تناول الطعام من الفئران DIO تختلف في مستويات مختلفة. وكانت درجات حرارة الدراسة مماثلة. بعد شهر واحد ، اكتسبت الفئران DIO عند 30 درجة مئوية وزن الجسم وكتلة الدهون أكثر من الفئران التي تم الاحتفاظ بها عند 22 درجة مئوية ، في حين أن البشر العاديين الذين أبقيوا في نفس درجة الحرارة ولم يكن في نفس الفترة الزمنية لا يؤدي إلى الحمى. الفرق التابع في وزن الجسم. الفئران الوزن. Compared to temperatures near thermoneutral or at room temperature, growth at room temperature resulted in DIO or normal weight mice on a high fat diet but not on a normal weight mouse diet to gain relatively less weight. جسم. بدعم من دراسات أخرى 17،18،19،20،21 ولكن ليس من قبل all22،23.
يتم افتراض القدرة على إنشاء بيئة دقيقة لتقليل فقدان الحرارة لتحويل الحياد الحراري إلى اليسار 8 ، 12. في دراستنا ، كل من إضافة مواد التعشيش وإخفاءها تقلصت ولكن لم تؤد إلى الحياد الحراري حتى 28 درجة مئوية. وبالتالي ، فإن بياناتنا لا تدعم أن النقطة المنخفضة للهارة الحرارية في الفئران البالغة أحادية الركبة ، مع أو بدون منازل مخصبة للبيئة ، يجب أن تكون 26-28 درجة مئوية كما هو موضح 8،12 ، ولكنها تدعم الدراسات الأخرى التي تبين المجاري الحرارية. temperatures of 30°C in low point mice7, 10, 24. To complicate matters, the thermoneutral point in mice has been shown not to be static during the day as it is lower during the resting (light) phase, possibly due to lower calorie الإنتاج نتيجة للنشاط والحرارة الناجمة عن النظام الغذائي. وهكذا ، في مرحلة الضوء ، تبين أن النقطة السفلية للحياد الحراري هي ~ 29 درجة ° ، وفي المرحلة المظلمة ، ~ 33 درجة с25.
Ultimately, the relationship between ambient temperature and total energy consumption is determined by heat dissipation. في هذا السياق ، تعد نسبة مساحة السطح إلى الحجم محددًا مهمًا للحساسية الحرارية ، مما يؤثر على كل من تبديد الحرارة (مساحة السطح) وتوليد الحرارة (الحجم). بالإضافة إلى مساحة السطح ، يتم تحديد نقل الحرارة أيضًا عن طريق العزل (معدل نقل الحرارة). في البشر ، يمكن أن تقلل كتلة الدهون من فقدان الحرارة عن طريق خلق حاجز عازلة حول قشرة الجسم ، وقد اقترح أن كتلة الدهون مهمة أيضًا للعزل الحراري في الفئران ، مما يقلل من النقطة الحرارية وتقليل حساسية درجة الحرارة تحت النقطة المحايدة الحرارية ( منحنى المنحنى). درجة الحرارة المحيطة مقارنة مع EE) 12. لم يتم تصميم دراستنا لتقييم هذه العلاقة المفترضة مباشرة لأن بيانات تكوين الجسم تم جمعها قبل 9 أيام من جمع بيانات إنفاق الطاقة ولأن كتلة الدهون لم تكن مستقرة طوال الدراسة. ومع ذلك ، نظرًا لأن الوزن الطبيعي والفئران DIO أقل بنسبة 30 ٪ EE عند 30 درجة مئوية عن 22 درجة مئوية على الرغم من اختلاف ما لا يقل عن 5 أضعاف في كتلة الدهون ، فإن بياناتنا لا تدعم أن السمنة يجب أن توفر عزلًا أساسيًا. عامل ، على الأقل ليس في نطاق درجة الحرارة المحقق. وهذا يتماشى مع دراسات أخرى مصممة بشكل أفضل لاستكشاف هذا 4،24. في هذه الدراسات ، كان التأثير العزل للسمنة صغيرًا ، ولكن تم العثور على الفراء لتوفير 30-50 ٪ من إجمالي العزل الحراري 4،24. ومع ذلك ، في الفئران الميتة ، زادت الموصلية الحرارية بحوالي 450 ٪ بعد الوفاة مباشرة ، مما يشير إلى أن التأثير العازلة للفراء ضروري للآليات الفسيولوجية ، بما في ذلك تضيق الأوعية ، للعمل. بالإضافة إلى اختلافات الأنواع في الفراء بين الفئران والبشر ، قد يتأثر التأثير العزل السيئ للسمنة في الفئران بالاعتبارات التالية: يتم التوسط بشكل رئيسي في العامل العازلة لكتلة الدهون البشرية بواسطة كتلة الدهون تحت الجلد (سمك) 26،27. عادة في القوارض أقل من 20 ٪ من إجمالي الدهون الحيوانية 28. In addition, total fat mass may not even be a suboptimal measure of an individual's thermal insulation, as it has been argued that improved thermal insulation is offset by the inevitable increase in surface area (and therefore increased heat loss) as fat mass increases. .
In normal weight mice, fasting plasma concentrations of TG, 3-HB, cholesterol, HDL, ALT, and AST did not change at various temperatures for almost 5 weeks, probably because the mice were in the same state of energy balance. were the same in weight and body composition as at the end of the study. Consistent with the similarity in fat mass, there were also no differences in plasma leptin levels, nor in fasting insulin, C-peptide, and glucagon. تم العثور على المزيد من الإشارات في الفئران DIO. Although mice at 22°C also did not have an overall negative energy balance in this state (as they gained weight), at the end of the study they were relatively more energy deficient compared to mice reared at 30°C, in conditions such as الكيتونات عالية. إنتاج من الجسم (3 جيجابايت) وانخفاض في تركيز الجلسرين و TG في البلازما. However, temperature-dependent differences in lipolysis do not appear to be the result of intrinsic changes in epididymal or inguinal fat, such as changes in the expression of adipohormone-responsive lipase, since FFA and glycerol released from fat extracted from these depots are between Temperature المجموعات تشبه بعضها البعض. Although we did not investigate sympathetic tone in the current study, others have found that it (based on heart rate and mean arterial pressure) is linearly related to ambient temperature in mice and is approximately lower at 30°C than at 22°C 20% C Thus, temperature-dependent differences in sympathetic tone may play a role in lipolysis in our study, but since an increase in sympathetic tone stimulates rather than inhibits lipolysis, other mechanisms may counteract this decrease in الفئران المثقفة. دور محتمل في انهيار الدهون في الجسم. درجة حرارة الغرفة. علاوة على ذلك ، يتم توسط جزء من التأثير التحفيزي للنغمة الودية على تحلل الدهون بشكل غير مباشر عن طريق تثبيط قوي لإفراز الأنسولين ، مع تسليط الضوء not enough to alter lipolysis. بدلاً من ذلك ، وجدنا أن الاختلافات في حالة الطاقة كانت على الأرجح المساهم الرئيسي في هذه الاختلافات في الفئران DIO. تتطلب الأسباب الأساسية التي تؤدي إلى تنظيم أفضل لتناول الطعام مع EE في الفئران ذات الوزن الطبيعي المزيد من الدراسة. بشكل عام ، يتم التحكم في تناول الطعام من خلال العظة المتماثلة والمتعة 31،32،33. Although there is debate as to which of the two signals is quantitatively more important,31,32,33 it is well known that long-term consumption of high-fat foods leads to more pleasure-based eating behavior that is to some extent unrelated to التوازن. . - كمية الغذاء الخاضعة للتنظيم 34،35،36. Therefore, the increased hedonic feeding behavior of DIO mice treated with 45% HFD may be one of the reasons why these mice did not balance food intake with EE. Interestingly, differences in appetite and blood glucose-regulating hormones were also observed in the temperature-controlled DIO mice, but not in normal-weight mice. في الفئران DIO ، زادت مستويات هرمون الليبتين في البلازما مع درجة الحرارة وانخفضت مستويات الجلوكاجون مع درجة الحرارة. إن المدى الذي يمكن أن تؤثر عليه درجة الحرارة بشكل مباشر على هذه الاختلافات يستحق المزيد من الدراسة ، ولكن في حالة الليبتين ، لعب توازن الطاقة السلبي النسبي وبالتالي انخفاض كتلة الدهون في الفئر مرتبط للغاية 37. ومع ذلك ، فإن تفسير إشارة الجلوكاجون أكثر حيرة. كما هو الحال مع الأنسولين ، تم تثبيط إفراز الجلوكاجون بشدة بسبب زيادة النغمة الودية ، ولكن كان من المتوقع أن تكون النغمة العليا في المجموعة 22 درجة مئوية ، والتي كانت لها أعلى تركيزات للجلوكاجون في البلازما. الأنسولين هو منظم قوي آخر لجلوكاجون البلازما ، ويرتبط مقاومة الأنسولين ومرض السكري من النوع 2 بقوة مع صيام فرط البلعوم بعد الأكل 38،39. ومع ذلك ، فإن الفئران DIO في دراستنا كانت أيضًا غير حساسة للأنسولين ، لذلك لا يمكن أن يكون هذا هو العامل الرئيسي في الزيادة في إشارة الجلوكاجون في المجموعة 22 درجة مئوية. يرتبط محتوى دهون الكبد أيضًا بشكل إيجابي بزيادة في تركيز الجلوكاجون في البلازما ، والتي قد تشمل آلياتها بدورها مقاومة الجلوكاجون الكبدية ، وانخفاض إنتاج اليوريا ، وزيادة تركيز الأحماض الأمينية المتداولة ، وزيادة إفراز الجلوكاجون المحفزة للأحماض الأمينية 40،41 ، 42. ومع ذلك ، نظرًا لأن التركيزات القابلة للاستخراج من الجلسرين و TG لم تختلف بين مجموعات درجة الحرارة في دراستنا ، فإن هذا أيضًا لا يمكن أن يكون عاملاً محتملاً في زيادة تركيزات البلازما في المجموعة 22 درجة مئوية. يلعب Triiodothyronine (T3) دورًا مهمًا في معدل التمثيل الغذائي العام وبدء الدفاع الأيضي ضد انخفاض حرارة الجسم 43،44. وهكذا ، تركيز البلازما T3 ، الذي ربما يتم التحكم فيه بواسطة آليات بوساطة مركزية ، 45،46 زيادة في كل من الفئران والبشر في أقل من الظروف الحرارية 47 ، على الرغم من أن الزيادة في البشر أصغر ، والتي تكون أكثر استعدادًا للفئران. هذا يتفق مع فقدان الحرارة إلى البيئة. لم نقيس تركيزات البلازما T3 في الدراسة الحالية ، ولكن قد تكون التركيزات أقل في المجموعة 30 درجة مئوية ، مما قد يفسر تأثير هذه المجموعة على مستويات الجلوكاجون في البلازما ، حيث أننا (تم تحديث الشكل 5 أ) والآخرون قد أظهروا ذلك T3 increases plasma glucagon in a dose-dependent manner. تم الإبلاغ عن هرمونات الغدة الدرقية للحث على تعبير FGF21 في الكبد. Like glucagon, plasma FGF21 concentrations also increased with plasma T3 concentrations (Supplementary Fig. 5b and ref. 48), but compared to glucagon, FGF21 plasma concentrations in our study were not affected by temperature. تتطلب الأسباب الأساسية لهذا التناقض مزيدًا من الدراسة ، ولكن يجب أن يحدث تحريض FGF21 الذي يحركه T3 في مستويات أعلى من التعرض T3 مقارنة باستجابة الجلوكاجون التي يحركها T3 المرصودة (الشكل التكميلي 5 ب).
وقد تبين أن HFD يرتبط بقوة مع ضعف تحمل الجلوكوز ومقاومة الأنسولين (علامات) في الفئران التي تربى عند 22 درجة مئوية. ومع ذلك ، لم يرتبط HFD إما مع ضعف التسامح في الجلوكوز أو مقاومة الأنسولين عند زراعته في بيئة حرارية (محددة هنا على أنها 28 درجة مئوية) 19. In our study, this relationship was not replicated in DIO mice, but normal weight mice maintained at 30°C significantly improved glucose tolerance. The reason for this difference requires further study, but may be influenced by the fact that the DIO mice in our study were insulin resistant, with fasting plasma C-peptide concentrations and insulin concentrations 12-20 times higher than normal weight mice. وفي الدم على معدة فارغة. glucose concentrations of about 10 mM (about 6 mM at normal body weight), which seems to leave a small window for any potential beneficial effects of exposure to thermoneutral conditions to improve glucose tolerance. أحد العوامل المربكة المحتملة هو أنه لأسباب عملية ، يتم تنفيذ OGTT في درجة حرارة الغرفة. وبالتالي ، فإن الفئران الموجودة في درجات حرارة أعلى تعاني من صدمة باردة خفيفة ، والتي قد تؤثر على امتصاص الجلوكوز/إزالة. However, based on similar fasting blood glucose concentrations in different temperature groups, changes in ambient temperature may not have significantly affected the results.
As mentioned earlier, it has recently been highlighted that increasing the room temperature may attenuate some reactions to cold stress, which may call into question the transferability of mouse data to humans. However, it is not clear what is the optimal temperature for keeping mice to mimic human physiology. The answer to this question can also be influenced by the field of study and the endpoint being studied. مثال على ذلك هو تأثير النظام الغذائي على تراكم الدهون في الكبد ، تحمل الجلوكوز ومقاومة الأنسولين 19. In terms of energy expenditure, some researchers believe that thermoneutrality is the optimum temperature for rearing, as humans require little extra energy to maintain their core body temperature, and they define a single lap temperature for adult mice as 30°C7,10. Other researchers believe that a temperature comparable to that humans typically experience with adult mice on one knee is 23-25°C, as they found thermoneutrality to be 26-28°C and based on humans being lower about 3°C. درجة الحرارة الحرجة المنخفضة ، المحددة هنا على أنها 23 درجة مئوية ، هي 8.12 قليلاً. تتوافق دراستنا مع العديد من الدراسات الأخرى التي تنص على أن الحياد الحراري لم يتحقق عند 26-28 ° C4 ، 7 ، 10 ، 11 ، 24 ، 25 ، مما يشير إلى أن 23-25 ​​درجة مئوية منخفضة للغاية. Another important factor to consider regarding room temperature and thermoneutrality in mice is single or group housing. عندما تم إيواء الفئران في مجموعات بدلاً من فرد ، كما في دراستنا ، تم تقليل حساسية درجة الحرارة ، ربما بسبب ازدحام الحيوانات. ومع ذلك ، كانت درجة حرارة الغرفة لا تزال أقل من LTL من 25 عندما تم استخدام ثلاث مجموعات. Perhaps the most important interspecies difference in this regard is the quantitative significance of BAT activity as a defense against hypothermia. Thus, while mice largely compensated for their higher calorie loss by increasing BAT activity, which is over 60% EE at 5°C alone,51,52 the contribution of human BAT activity to EE was significantly higher, much smaller. لذلك ، قد يكون الحد من نشاط الخفافيش وسيلة مهمة لزيادة الترجمة البشرية. The regulation of BAT activity is complex but is often mediated by the combined effects of adrenergic stimulation, thyroid hormones and UCP114,54,55,56,57 expression. Our data indicate that the temperature needs to be raised above 27.5°C compared to mice at 22°C in order to detect differences in the expression of BAT genes responsible for function/activation. However, the differences found between groups at 30 and 22°C did not always indicate an increase in BAT activity in the 22°C group because Ucp1, Adrb2 and Vegf-a were downregulated in the 22°C group. يبقى السبب الجذري لهذه النتائج غير المتوقعة. One possibility is that their increased expression may not reflect a signal of elevated room temperature, but rather an acute effect of moving them from 30°C to 22°C on the day of removal (the mice experienced this 5-10 minutes before takeoff) . ).
القيد العام لدراستنا هو أننا درسنا الفئران الذكور فقط. تشير الأبحاث الأخرى إلى أن الجنس قد يكون اعتبارًا مهمًا في مؤشراتنا الأولية ، حيث أن الفئران الإناث أحادية الركبة تكون أكثر حساسية لدرجة الحرارة بسبب ارتفاع الموصلية الحرارية والحفاظ على درجات حرارة أساسية أكثر إحكامًا. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الفئران الإناث (على HFD) ارتباطًا أكبر من تناول الطاقة مع EE عند 30 درجة مئوية مقارنة بالفئران الذكور التي تستهلك المزيد من الفئران من نفس الجنس (20 درجة مئوية في هذه الحالة) 20. وهكذا ، في الفئران الإناث ، يكون التأثير subthermontral أعلى ، ولكن لديه نفس النمط كما في الفئران الذكور. In our study, we focused on single-knee male mice, as these are the conditions under which most of the metabolic studies examining EE are conducted. Another limitation of our study was that the mice were on the same diet throughout the study, which precluded studying the importance of room temperature for metabolic flexibility (as measured by RER changes for dietary changes in various macronutrient compositions). في الفئران الإناث والذكور المحفوظة عند 20 درجة مئوية مقارنة بالفئران المقابلة المحفوظة عند 30 درجة مئوية.
في الختام ، تُظهر دراستنا أنه ، كما هو الحال في الدراسات الأخرى ، تكون الفئران ذات الوزن الطبيعي للوزن الطبيعي أعلى حراريًا أعلى من 27.5 درجة مئوية المتوقعة. بالإضافة إلى ذلك ، توضح دراستنا أن السمنة ليست عاملاً عازلة رئيسيًا في الفئران ذات الوزن الطبيعي أو DIO ، مما يؤدي إلى درجة حرارة مماثلة: نسب EE في DIO والفئران الطبيعية. في حين أن تناول الغذاء من الفئران ذات الوزن الطبيعي كان متسقًا مع EE ، وبالتالي حافظ على وزن الجسم المستقر على مدى درجة الحرارة بأكمل . عند 22 درجة مئوية اكتسبت المزيد من وزن الجسم. بشكل عام ، هناك ما يبرر الدراسات المنهجية التي تدرس الأهمية المحتملة للعيش تحت درجات الحرارة الحرارية بسبب ضعف التحمل في كثير من الأحيان بين الفأر والدراسات البشرية. على سبيل المثال ، في دراسات السمنة ، قد يكون التفسير الجزئي للترجمة الأكثر ضعفًا بشكل عام بسبب حقيقة أن دراسات فقدان وزن الفئران عادة ما يتم إجراؤها على الحيوانات المجهدة الباردة المعتدلة في درجة حرارة الغرفة بسبب زيادة EE. إن فقدان الوزن المبالغ فيه مقارنةً بالوزن المتوقع للشخص ، لا سيما إذا كانت آلية العمل تعتمد على زيادة EE عن طريق زيادة نشاط BAP ، والذي يكون أكثر نشاطًا وتفعيلًا في درجة حرارة الغرفة أكثر من 30 درجة مئوية.
وفقًا للقانون التجريبي للحيوان الدنماركي (1987) والمعاهد الوطنية للصحة (المنشور رقم 85-23) والاتفاقية الأوروبية لحماية الفقاريات المستخدمة لأغراض علمية تجريبية وغيرها (مجلس أوروبا رقم 123 ، ستراسبورج ، 1985).
تم الحصول على الفئران C57BL/6J من الذكور البالغة من العمر عشرين أسبوعًا من Janvier Saint Berthevin Cedex ، فرنسا ، وتم إعطاؤها AD Libitum Standard Chow (Altromin 1324) والماء (حوالي 22 درجة مئوية) بعد ضوء 12:12 ساعة: دورة مظلمة. درجة حرارة الغرفة. تم الحصول على الفئران DIO الذكور (20 أسبوعًا) من نفس المورد وتم إعطاؤها الوصول إلى نظام غذائي مرتفع بنسبة 45 ٪ (Cat. No. D12451 ، Research Diet Inc. ، NJ ، الولايات المتحدة الأمريكية) والمياه في ظل ظروف التربية. تم تكييف الفئران مع البيئة قبل أسبوع من بدء الدراسة. قبل يومين من النقل إلى نظام القياس الحراري غير المباشر ، تم وزن الفئران ، وتعرضت لمسح التصوير بالرنين المغناطيسي (Echomritm ، TX ، الولايات المتحدة الأمريكية) وتقسيمها إلى أربع مجموعات تقابل وزن الجسم والدهون ووزن الجسم الطبيعي.
يوضح الشكل 8 مخططًا رسوميًا لتصميم الدراسة في الشكل 8. تم نقل الفئران إلى نظام قياس السعرات الحرارية غير المباشر مغلق ومتحكم في درجة الحرارة وإطار BZ1 Promethion الذي سجل مستويات النشاط عن طريق قياس فواصل الشعاع. XYZ. تم إيواء الفئران (ن = 8) بشكل فردي في 22 ، 25 ، 27.5 ، أو 30 درجة مئوية باستخدام الفراش ولكن لا يوجد مأوى ومواد تعشيش على ضوء 12: 12 ساعة: دورة مظلمة (الضوء: 06: 00-18:00) . 2500 مل/دقيقة. تم تأقلم الفئران لمدة 7 أيام قبل التسجيل. تم جمع التسجيلات أربعة أيام على التوالي. بعد ذلك ، تم الاحتفاظ بالفئران في درجات الحرارة المعنية عند 25 و 27.5 و 30 درجة مئوية لمدة 12 يومًا إضافية ، وبعد ذلك تمت إضافة مركبات الخلية كما هو موضح أدناه. وفي الوقت نفسه ، تم الاحتفاظ بمجموعات من الفئران عند 22 درجة مئوية في درجة الحرارة هذه لمدة يومين آخرين (لجمع بيانات خط الأساس الجديد) ، ثم زادت درجة الحرارة في خطوات 2 درجة مئوية كل يوم في بداية مرحلة الضوء ( 06:00) حتى تصل إلى 30 درجة مئوية بعد ذلك ، تم تخفيض درجة الحرارة إلى 22 درجة مئوية وتم جمع البيانات لمدة يومين آخرين. بعد يومين إضافيين من التسجيل عند 22 درجة مئوية ، تمت إضافة جلود إلى جميع الخلايا في جميع درجات الحرارة ، وبدأ جمع البيانات في اليوم الثاني (اليوم 17) ولمدة ثلاثة أيام. بعد ذلك (اليوم 20) ، تمت إضافة مادة التعشيش (8-10 جم) إلى جميع الخلايا في بداية دورة الضوء (06:00) وتم جمع البيانات لمدة ثلاثة أيام أخرى. Thus, at the end of the study, mice kept at 22°C were kept at this temperature for 21/33 days and at 22°C for the last 8 days, while mice at other temperatures were kept at this temperature for 33 days . /33 يومًا. تم تغذية الفئران خلال فترة الدراسة.
يتبع الوزن الطبيعي والفئران DIO نفس إجراءات الدراسة. في اليوم -9 ، تم وزن الفئران ، وتم مسح التصوير بالرنين المغناطيسي ، وتقسيمها إلى مجموعات مماثلة في وزن الجسم وتكوين الجسم. في اليوم -7 ، تم نقل الفئران إلى نظام قياس السعرات الحرارية غير المباشرة التي يتم التحكم فيها في درجة الحرارة المغلقة التي تم تصنيعها بواسطة Sable Systems International (Nevada ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم إيواء الفئران بشكل فردي مع الفراش ولكن دون تعشيش أو مواد المأوى. يتم ضبط درجة الحرارة على 22 أو 25 أو 27.5 أو 30 درجة مئوية. بعد أسبوع واحد من التأقلم (الأيام -7 إلى 0 ، لم يتم إزعاج الحيوانات) ، تم جمع البيانات في أربعة أيام متتالية (الأيام 0-4 ، البيانات الموضحة في الأشكال 1 ، 2 ، 5). بعد ذلك ، تم الاحتفاظ بالفئران في 25 و 27.5 و 30 درجة مئوية في ظروف ثابتة حتى اليوم السابع عشر. في الوقت نفسه ، تمت زيادة درجة الحرارة في المجموعة 22 درجة مئوية على فترات من 2 درجة مئوية كل يوم عن طريق ضبط دورة درجة الحرارة (06:00 ساعة) في بداية التعرض للضوء (تظهر البيانات في الشكل 1) . في اليوم الخامس عشر ، انخفضت درجة الحرارة إلى 22 درجة مئوية وتم جمع يومين من البيانات لتوفير بيانات أساسية للعلاجات اللاحقة. تمت إضافة جلود إلى جميع الفئران في اليوم 17 ، وتم إضافة مواد التعشيش في اليوم 20 (الشكل 5). في اليوم الثالث والعشرين ، تم وزن الفئران وتعرضت للتصوير بالرنين المغناطيسي ، ثم تركت بمفردها لمدة 24 ساعة. في اليوم 24 ، تم صيام الفئران من بداية الضوئية (06:00) وتلقى OGTT (2 جم/كجم) في الساعة 12:00 (6-7 ساعات من الصيام). بعد ذلك ، تم إرجاع الفئران إلى ظروفها التابعة لها والقتل في اليوم الثاني (اليوم 25).
اتبعت الفئران DIO (ن = 8) نفس البروتوكول مثل الفئران ذات الوزن الطبيعي (كما هو موضح أعلاه وفي الشكل 8). حافظت الفئران على 45 ٪ HFD خلال تجربة الإنفاق على الطاقة.
تم تسجيل VO2 و VCO2 ، وكذلك ضغط بخار الماء ، على تردد 1 هرتز مع ثابت وقت الخلية من 2.5 دقيقة. تم جمع تناول الطعام والماء عن طريق التسجيل المستمر (1 هرتز) لوزن سطل الطعام والماء. ذكرت مراقبة الجودة المستخدمة دقة 0.002 جم. تم تسجيل مستويات النشاط باستخدام شاشة صفيف حزمة XYZ ثلاثية الأبعاد ، وتم جمع البيانات بدقة داخلية قدرها 240 هرتز وتم الإبلاغ عنها كل ثانية لقياس إجمالي المسافة المقطوعة (M) بدقة مكانية فعالة قدرها 0.25 سم. تمت معالجة البيانات باستخدام SABLE SYSTEMS MACRO مترجم V.2.41 ، وحساب EE و RER وتصفية القيم المتطرفة (على سبيل المثال ، أحداث الوجبة الخاطئة). يتم تكوين مترجم الماكرو لإخراج البيانات لجميع المعلمات كل خمس دقائق.
بالإضافة إلى تنظيم EE ، قد تنظم درجة الحرارة المحيطة أيضًا جوانب أخرى من التمثيل الغذائي ، بما في ذلك استقلاب الجلوكوز بعد الأكل ، من خلال تنظيم إفراز الهرمونات المستهجمة للجلوكوز. لاختبار هذه الفرضية ، أكملنا أخيرًا دراسة درجة حرارة الجسم عن طريق استفزاز الفئران ذات الوزن الطبيعي مع حمل الجلوكوز عن طريق الفم DIO (2 جم/كجم). يتم وصف الطرق بالتفصيل في مواد إضافية.
At the end of the study (day 25), mice were fasted for 2-3 hours (starting at 06:00), anesthetized with isoflurane, and completely bled by retroorbital venipuncture. يتم وصف القياس الكمي للدهون البلازما والهرمونات والدهون في الكبد في المواد التكميلية.


يتم تقديم البيانات على أنها ± SEM. تم إنشاء الرسوم البيانية في GraphPad Prism 9 (La Jolla ، CA) وتم تحرير الرسومات في Adobe Illustrator (Adobe Systems Incorporated ، San Jose ، CA). Statistical significance was assessed in GraphPad Prism and tested by paired t-test, repeated measures one-way/two-way ANOVA followed by Tukey's multiple comparisons test, or unpaired one-way ANOVA followed by Tukey's multiple comparisons test as needed. تم التحقق من صحة التوزيع الغوسي للبيانات من خلال اختبار الطبيعية الطبيعية D'Agostino-Pearson قبل الاختبار. يشار إلى حجم العينة في القسم المقابل من قسم "النتائج" ، وكذلك في الأسطورة. Repetition is defined as any measurement taken on the same animal (in vivo or on a tissue sample). من حيث استنساخ البيانات ، تم إظهار وجود ارتباط بين نفقات الطاقة ودرجة حرارة الحالة في أربع دراسات مستقلة باستخدام الفئران المختلفة مع تصميم دراسة مماثل.
تتوفر البروتوكولات التجريبية المفصلة والمواد والبيانات الخام بناءً على طلب معقول من المؤلف الرئيسي Rune E. Kuhre. لم تولد هذه الدراسة الكواشف الفريدة الجديدة أو خطوط الحيوانات/الخلايا المعدلة وراثيا أو بيانات التسلسل.

جميع البيانات تشكل رسم بياني. 1-7 تم إيداعها في مستودع قاعدة بيانات العلوم ، رقم الانضمام: 1253.11.SciencedB.02284 أو https://doi.org/10.57760/sciencedb.02284. قد يتم إرسال البيانات الموضحة في ESM إلى Rune e kuhre بعد اختبار معقول.
نيلسون ، سي ، رون ، ك. نيلسون ، سي ، رون ، ك. Nilsson ، C. ، Raun ، K. ، Yan ، FF ، Larsen ، Mo & Tang-Christensen ، M. 实验动物作为人类肥胖的替代模型。 Nilsson ، C. ، Raun ، K. ، Yan ، FF ، Larsen ، Mo & Tang-Christensen ، M. الحيوانات التجريبية كنموذج بديل للبشر.Nilsson K ، Raun K ، Yang FF ، Larsen MO. و Tang-Christensen M. حيوانات المختبرات كنماذج بديلة للسمنة لدى البشر.Acta Pharmacology. الجريمة 33 ، 173-181 (2012).

Gordon ، SJ النظام الحراري للماوس: آثاره على نقل البيانات الطبية الحيوية إلى البشر. علم وظائف الأعضاء. سلوك. 179 ، 55-66 (2017).
Fischer ، AW ، Csikasz ، RI ، Von Essen ، G. ، Cannon ، B. & Nedergaard ، J. No Infuling Effect of Obesity. Fischer ، AW ، Csikasz ، RI ، Von Essen ، G. ، Cannon ، B. & Nedergaard ، J. No Infuling Effect of Obesity.Fischer AW ، Chikash RI ، Von Essen G. ، Cannon B. ، و Nedergaard J. No Enligation Effect of Encludity. Fischer ، AW ، Csikasz ، RI ، Von Essen ، G. ، Cannon ، B. & Nedergaard ، J. 肥胖没有绝缘作用。 Fischer ، AW ، Csikasz ، RI ، Von Essen ، G. ، Cannon ، B. & Nedergaard ، J. Fischer ، AW ، Csikasz ، RI ، Von Essen ، G. ، Cannon ، B. & Nedergaard ، J. жирение нне и и золирющего эееекта. Fischer ، AW ، Csikasz ، RI ، Von Essen ، G. ، Cannon ، B. & Nedergaard ، J. Obesity ليس له تأثير عزل.نعم. J. علم وظائف الأعضاء. الغدد الصماء. الاسْتِقْلاب. 311 ، E202 - E213 (2016).
Lee ، P. et al. الأنسجة الدهنية البني بني بني تعدل حساسية الأنسولين. مرض السكري 63 ، 3686-3698 (2014).
ناخون ، KJ et al. ترتبط انخفاض درجة الحرارة الحرجة والحرارة الناجمة عن البرد عكسيا بوزن الجسم ومعدل الأيض القاعدي في الأفراد العجاف والزيادة الوزن. J. بحرارة. علم الأحياء. 69 ، 238-248 (2017).
Fischer ، AW ، Cannon ، B. & Nedergaard ، J. درجات حرارة الإسكان المثلى للفئران لتقليد البيئة الحرارية للبشر: دراسة تجريبية. Fischer ، AW ، Cannon ، B. & Nedergaard ، J. درجات حرارة الإسكان المثلى للفئران لتقليد البيئة الحرارية للبشر: دراسة تجريبية.Fischer ، AW ، Cannon ، B. ، و Nedergaard ، J. درجات حرارة المنزل المثلى للفئران لتقليد البيئة الحرارية البشرية: دراسة تجريبية. Fischer ، AW ، Cannon ، B. & Nedergaard ، J. 小鼠模拟人类热环境的最佳住房温度 ： 一项实验研究。 Fischer ، AW ، Cannon ، B. & Nedergaard ، J.فيشر AW ، Cannon B. ، و Nedergaard J. درجة حرارة السكن المثلى للفئران التي تحاكي البيئة الحرارية البشرية: دراسة تجريبية.مور. الاسْتِقْلاب. 7 ، 161-170 (2018).
Keijer ، J. ، Li ، M. & Speakman ، Jr ما هي أفضل درجة حرارة السكن لترجمة تجارب الماوس إلى البشر؟ Keijer ، J. ، Li ، M. & Speakman ، Jr ما هي أفضل درجة حرارة السكن لترجمة تجارب الماوس إلى البشر؟Keyer J ، Lee M و Speakman Jr ما هي أفضل درجة حرارة الغرفة لنقل تجارب الماوس إلى البشر؟ Keijer ، J. ، Li ، M. & Speakman ، Jr 将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度是多少？ Keijer ، J. ، Li ، M. & Speakman ، JrKeyer J ، Lee M و Speakman JR ما هي درجة حرارة الصدفة المثلى لنقل تجارب الماوس إلى البشر؟مور. الاسْتِقْلاب. 25 ، 168-176 (2019).
Seeley ، RJ & MacDougald ، الفئران OA كنماذج تجريبية لعلم وظائف الأعضاء البشرية: عندما تكون هناك عدة درجات في درجة حرارة السكن. Seeley ، RJ & MacDougald ، الفئران OA كنماذج تجريبية لعلم وظائف الأعضاء البشرية: عندما تكون هناك عدة درجات في درجة حرارة السكن. Seeley, RJ & MacDougald, OA Мыши как экспериментальные модели для физиологии человека: когда несколько градусов в жилище имеют значение. Seeley ، RJ & MacDougald ، الفئران OA كنماذج تجريبية لعلم وظائف الأعضاء البشرية: عندما تحدث بضع درجات في المسكن. Seeley ، RJ & Macdougald ، OA ： ： Seeley ، RJ & MacDougald ، OA ыши seeley ، rj & macdougald ، oa как ээеримеمس июею значение. Seeley ، RJ & MacDougald ، الفئران OA كنموذج تجريبي لعلم وظائف الأعضاء البشرية: عندما تكون بضع درجات من درجة حرارة الغرفة.التمثيل الغذائي الوطني. 3 ، 443-445 (2021).
Fischer ، AW ، Cannon ، B. & Nedergaard ، J. الجواب على السؤال "ما هي أفضل درجة حرارة السكن لترجمة تجارب الماوس إلى البشر؟" Fischer ، AW ، Cannon ، B. & Nedergaard ، J. الجواب على السؤال "ما هي أفضل درجة حرارة السكن لترجمة تجارب الماوس إلى البشر؟" Fischer ، AW ، Cannon ، B. & Nedergaard ، J. الإجابة على السؤال "ما هي أفضل درجة حرارة غرفة لنقل تجارب الماوس إلى البشر؟" Fischer ، AW ، Cannon ، B. & Nedergaard ، J. 问题的答案 "将小鼠实验转化为人类的最佳外壳温度是多少？" Fischer ، AW ، Cannon ، B. & Nedergaard ، J.يجيب فيشر AW ، Cannon B. ، و Nedergaard J. على السؤال "ما هي درجة حرارة الصدفة المثلى لنقل تجارب الماوس إلى البشر؟"نعم: الحرارية. مور. الاسْتِقْلاب. 26 ، 1-3 (2019).